HRVATSKI MOLEKULARNI BIOLOG 'Pametni lijek za rak pluća testirat ćemo na ljudima već za godinu i pol dana'

Igoru Štagljaru, profesoru u Centru za istraživanje života Terrence Donnelly Sveučilišta Toronto, godina na izmaku ostat će u lijepom sjećanju. Štagljarovo otkriće novog biomarkera za rak pluća Crk II, objavljeno u ožujku u prestižnom časopisu Nature Methods, otvorilo je put novom lijeku za jedan od najzloćudnijih tumora koji pogađaju čovječanstvo.

No Štagaljar (48) godinama niže zapažene rezultate, što ga svrstava među ponajbolje hrvatske znanstvenike koji žive i rade u inozemstvu. Rođen je u Zagrebu, gdje je diplomirao na Prirodoslovno-matematičkom fakultetu. Doktorirao je na prestižnom Švicarskom federalnom tehnološkom institutu (ETH) u Zürichu, a nakon toga se usavršavao na Sveučilištu Washington u Seattleu.

Zatim se vratio u Švicarsku te kao 35-godišnjak postao najmlađi strani profesor u povijesti Sveučilišta Zürich, gdje je razvio i patentirao MYTH, tehnologiju za praćenje kontakata ljudskih membranskih proteina uključenih u nastanak niza bolesti. Ta je tehnologija u međuvremenu ušla u brojne svjetske laboratorije te je dosad opisana u više od 2000 znanstvenih publikacija. Od 2005. profesor je na prestiž-nom Sveučilištu Toronto.

Je li 2014. najuspješnija godina u vašoj karijeri?

- Definitvno jest, što je rezultat upornog i napornog rada svih članova mog znanstvenog tima iz Toronta u posljednjih deset godina, otkad sam se preselio u Kanadu. Također, uvjeren sam da je za naš uspjeh zaslužna i radna okolina. Naime, vrlo je važno kad ste okruženi znanstvenicima koji s vama surađuju brzo i kvalitetno i koji vam nisu zavidni. Tako je mnogo lakše doći do velikih otkrića.

U kojoj su fazi istraživanja biomarkera Crk II? Kad bi se novi lijek za rak pluća mogao naći na tržištu?

- Istraživanja na Crk II, biomarkeru za rak pluća, nastavljamo brzim koracima i za sada sve ide po planu. Naš prototip lijeka usmjerenog protiv proteina Crk II već je prošao prve četiri od ukupno sedam faza u stvaranju određenog lijeka. Upravo završavamo fazu ‘kemijske optimizacije’ lijeka i početkom sljedeće godine počinjemo pretkliničko ispitivanje. Kako sada stvari stoje, od prvih smo kliničkih pokusa, odnosno testiranja lijeka na eksperimentalnim skupinama pacijenata iz Kanade, udaljeni otprilike 18 mjeseci. Ako ta klinička istraživanja budu uspješno apsolvirana, naš bi lijek mogao doći na razmatranje u Američku agenciju za hranu i lijekove (FDA) za četiri do šest godina.

Rak pluća jedan je od najzloćudnijih i dokazana je njegova povezanost s pušenjem.

- Rak pluća usitinu je najsmrtonosnija vrsta karcinoma, od njega je prošle godine u svijetu umrlo 1,7 milijuna ljudi. To je izrazito kompleksna vrsta karcinoma jer može biti uzrokovana promjenama u desetak različitih ljudskih gena. Na razini genoma, pacijenti koji boluju od karcinoma pluća imaju izrazito nestabilan genom koji sadrži 530 mutacija u gotovo 400 različitih gena, u usporedbi sa zdravim ljudima. Prognoze preživljavanja ovise o tome kakve su mutacije posrijedi. Primjerice, u najčešćem broju slučajeva (25 posto svih oblika karcinoma pluća) radi se o promjenama u K-RAS genu, što je povezano s jako lošom prognozom i nemogućnosti izlječenja tih pacijenata, jer još ne postoje lijekovi koji bi ‘utišali’ taj hiperaktivan K-RAS protein.

Pa ipak više od trećine odraslih Hrvata puši. Što biste im poručili?

- Nažalost, Hrvatska je, po najnovijim statistikama, na visokom, devetom mjestu u Europi glede incidencije karcinoma pluća, od kojega je samo prošle godine umrlo nešto više od 3000 građana. Imajući u vidu da je 87 posto svih karcinoma pluća uzrokovano pušenjem, mislim da hrvatski građani koji puše imaju stvarno vrlo dobar razlog da što prije ostave cigarete. Pušenje ne uzrokuje samo karcinom pluća nego je znanstveno dokazano da je odgovorno i za pojavu devet posto karcinoma debelog crijeva, pet posto karcinoma grkljana, četiri posto raka gusterače te tri posto karcinoma mjehura.

U kojoj mjeri na rak pluća utječe pasivno pušenje?

- Kod 13 posto karcinoma pluća uzroci su pasivno pušenje, zatim izlaganje radioaktivnom plinu radonu te izlaganje azbestu, koji se od 1950. do 1990. uvelike upotrebljavao kao građevinski materijal. Dakle, i pasivni pušači u opasnosti su da obole od raka pluća, pa stoga treba izbjegavati zadimljene prostorije.

Koji su glavni čimbenici rizika kod tumora i kako ih možemo izbjeći?

- Između 90 i 95 posto svih tumora uzrokovano je faktorima iz okoline, od kojih je prehrana najvažnija. Prema najnovijim podacima, od tih 90 do 95 posto faktora iz okoline loša i neprimjerena prehrana uzrokuje 30 do 35 posto svih tumora. Zatim slijedi pušenje (25-30 posto) pa onda razne infekcije virusima i bakterijama (15-20 posto), pretilost (10-15 posto) te prekomjerno uživanje alkohola (sedam posto). Zvuči zapanjujuće, no 40 posto svih tumora može se izbjeći zdravim stilom života. Stoga se svaki put kada se odlučimo za jedan od navedenih poroka moramo dobro zapitati je li nam to zaista potrebno.

Koja je uloga genetskog naslijeđa u razvoju tumora?

- Srećom, većina tumora nije nasljedna, što se može potkrijepiti činjenicom da je samo pet do 10 posto svih tumora uzrokovano promjenama u genima koji se nasljeđuju. To su, primjerice, neki oblici tumora dojke, jajnika, grlića maternice, debelog crijeva, prostate i gusterače. Jedan od najbolje proučenih tumora s genetskom komponentom je rak dojke i uzrokovan je mutacijama u dva gena: BRCA1 i BRCA2. Ipak, taj nasljedni oblik raka čini samo sedam do deset posto tumora dojke. Kod žena, i rijetko kod muškaraca, koji imaju mutacije u ta dva gena postoji povećani rizik za pojavom nekoliko vrsta tumora kao što su tumor dojke, jajnika i prostate. No, ako netko ima mutirane gene BRCA1 i BRCA2, to ne znači da će automatski oboljeti od raka, nego da je rizik pojave tumora puno veći nego kod osoba sa zdravim BRCA1 i BRCA2 genima. Primjerice, žene koje imaju mutacije u BRCA1 i BRCA2 imaju 33 do 50 posto veći rizik da će oko 50. godine života oboljeti od tumora dojke, dok se taj rizik povećava na 56 do 87 posto oko 70. godine njihova života. Stoga je razumljivo zašto se brojne žene, primjerice Angelina Jolie, odluče podvrgnuti amputaciji obiju dojki nakon što su im molekularno-biološkim metodama detektirane mutacije u genima BRCA1 i BRCA2.

U široj populaciji uvriježeno je mišljenje da je stres jedan od uzroka tumora. Ima li dokaza za to?

- To je dosta kontroverzna znanstvena tema. Dobro je poznata činjenica da stres može promijeniti razinu hormona u tijelu i time poremetiti imunološki sustav, no još nema znanstvenih dokaza da takve promjene mogu dovesti do pojave karcinoma. Iako neki znanstvenici tvrde da stres može prouzročiti tumor dojke, dokazi za to vrlo su slabi. Naime, iako su neke studije pokazale da postoji veza između stresa i tumora dojke, te studije bile su napravljene na malom broju pacijenata. Nasuprot tome, jedna je studija pokazala da velike količine stresa mogu smanjiti rizik od tumora dojke tako što stres smanjuje razinu estrogena u tijelu. Da bi se sa sigurnošću mogla utvrditi veza između stresa i pojave karcinoma, potrebno je napraviti tzv. metastudije, koje uključuju analize više od 100.000 pacijenata. Takva je studija publicirana 2013. u renomiranom časopisu British Medical Journal, i nije pronašla povećanje broja karcinoma crijeva, pluća, dojke i prostate uslijed povećanog stresa kojem su bili izloženi ti pacijenti.

Kako vidite budućnost liječenja tumora?

- U budućnosti će se čovječanstvo liječiti tzv. personaliziranim pristupom. To znači da će liječnici moći odabrati najbolji i najprikladniji lijek za svakog pacijenta pojedinačno na temelju njegovih genetičkih informacija te karakteristika tumora. Ukratko, prije samog tretmana lijekom pacijentu će se prvo napraviti biopsija, zatim će se sekvencirati njegov DNK i onda će se na temelju saznanja o kojim je promjenama u mutiranim molekulama riječ odabrati ‘pametni lijekovi’ koji će uništiti te mutirane, ‘zločeste’ molekule. Ti pametni lijekovi ubijat će samo stanice raka, a zdrave stanice ostavit će netaknutima. Svaki karcinom tretirat će se kombinacijom više pametnih lijekova koji će neutralizirati sve ‘zločeste’ molekule koje su originalno bile detektirane sekvenciranjem pacijentova DNK. Zahvaljujući tom pristupu u skoroj budućnosti karcinome ćemo liječiti kao kronične bolesti. To znači da će oboljeli morati uzimati lijekove tijekom života, no moći će kvalitetno živjeti.

No u slučaju najčešćeg oblika tumora pluća, tzv. raka pluća ne-malih stanica takav pristup već postoji?

- Da, takav personalizirani pristup već se uvelike primjenjuje u svim visokorazvijenim zemljama svijeta. Nakon što se kod pacijenta dijagnosticira karcinom pluća, obavlja se biopsija te se metodama molekularne dijagnostike utvrđuje koje su promjene u genima uzrokovale taj karcinom. Primjerice, ako pacijent ima mutacije u genu EGFR, bit će podvrgnut kemoterapiji s tzv. inhibitorima tirozinskih kinaza kao što su Erlotinib (Tarceva) ili Gefitinib (Iressa). Ako se kod nekog pacijenta utvrdi rearanžman u genu ALK, pacijent će biti podvrgnut kemoterapiji s lijekom Crizotinib (XALKORI).