Ogroman broj ljudi je zapravo već imun na koronu? Znanstvenici: ‘Nešto se definitivno događa‘

Do sada se činilo da ljudi nemaju otprije postojeći imunitet na virus SARS-CoV-2, no je li to doista tako? Znanstvenici sada istražuju moguće imunološke odgovore, piše British Medical Journal.

Čak i u lokalnim područjima koja su doživjela neke od najvećih porasta prekomjernih smrtnih slučajeva tijekom pandemije covida-19, serološka ispitivanja od vrhunca epidemije pokazuju da tek oko petine ljudi ima antitijela na SARS-CoV-2: 23 posto u New Yorku, 18 posto u Londonu i 11 posto u Madridu. Među općom populacijom brojevi su znatno niži, a mnoga nacionalna istraživanja izvještavaju o jednoznamenkastim brojevima.

S obzirom na to da su odgovori javnog zdravstva širom svijeta temeljeni na pretpostavci da je virus ušao u ljudsku populaciju bez prethodno postojećeg imuniteta prije pandemije, četiri podatka navode na zaključak da virus ima, kao što je rekao Mike Ryan, šef za izvanredne situacije Svjetske zdravstvene organizacije, 'dug put izgaranja'.

No niz studija koje su zabilježile T-stanice koje reagiraju na SARS-CoV-2 i kod ljudi koji nisu bili u doticaju s virusom, sada otvaraju nova pitanja o stvarnoj prirodi epidemije.

Ne tako novi koronavirus?

Najmanje šest studija ukazalo je na postojanje T-stanica reaktivnih na SARS-CoV-2 kod 20 do 50 posto ljudi koji, koliko je poznato, nisu bili u kontaktu s virusom.

U istraživanju krvi od donora čiji su uzorci u SAD-u prikupljani između 2015. i 2018., kod 50 posto su pronađeni oblici T-stanica koje reagiraju na SARS-CoV-2. Slična studija provedena je u Nizozemskoj te su u uzorcima prikupljenima davno prije pandemije pronađene T-stanice kod dvoje od deset ljudi koji nisu bili izloženi virusu.

U Njemačkoj reaktivne T- stanice uočene su kod trećine na SARS-CoV-2 seronegativnih zdravih darivatelja krvi (23 od 68). U Singapuru je tim znanstvenika analizirao uzorke uzete od ljudi koji nisu bili u kontaktu sa SARS-om ili covidom-19; 12 od 29 uzoraka uzetih prije srpnja 2019. pokazali su reaktivnost na SARS-CoV-2, baš kao i sedam od 11 ljudi koji su bili seronegativni na virus. Reaktivnost je također uočena u Velikoj Britaniji i Švedskoj.

Iako su ove studije male i još ne pružaju precizan uvid u otprije postojeći imunološki odgovor na SARS-CoV-2, teško ih je zanemariti, a nekoliko ih je objavljeno i u časopisina Cell i Nature. Alessandro Sette, imunolog s Instituta za imunologiju La Jolla u Kaliforniji i autor nekolicine studija, kaže: 'U ovom trenutku imamo nekoliko studija koje pokazuju reaktivnost na različitim kontinentima. Kao znanstvenik znam da je to nešto što ima čvrste osnove.'

Istraživači su također uvjereni da su na tragu utvrđivanja porijekla tog imunološkog odgovora. 'Naša hipoteza je, dakako, da se radi o imunitetu proizašlom iz običnih prehlada koje također uzrokuju koronavirusi', kaže Daniela Weiskopf, jedna od autorica studije. 'Pokazali smo da je to stvarna imunološka memorija proizašla dijelom iz virusa obične prehlade.'

Znanstvenici u Singapuru došli su do sličnih zaključaka o ulozi virusa obične prehlade, no naznačili su i da reaktivnost T-stanica možda dolazi i od nekih drugih koronavirusa, možda i od onih životinjskih.

Uzevši sve to zajedno, sve veći broj znanstvenih radova koji su dokumentirali otprije postojeći imunološki odgovor na SARS-CoV-2, možda će potaknuti one koji se bave upravljanjem pandemijom da ponovno analiziraju neke temeljne pretpostavke o tome kako mjeriti osjetljivost stanovništva i pratiti doseg širenja pandemije.

Je li imunitet stanovništva podcijenjen?

Istraživanje seroprevalencije, koje detektira prisutnost antitijela, preferirana je metoda mjerenja omjera ljudi u nekoj populaciji koji su bili inficirani virusom SARS-CoV-2 i koji su zbog toga do neke mjere imuni, i procjene pragova imuniteta krda što daje osjećaj o tome u kojoj se fazi pandemije nalazimo. Bez obzira na to hoćemo li to postići prirodnim putem ili cijepljenjem, čini se da sve skupa neće biti gotovo dok ne postignemo imunitet krda.

Činjenica je da tek manji broj ljudi, čak i u najpogođenijim područjima, ima antitijela na SARS-CoV-2, što je mnoge navelo na pretpostavku da je pandemija još daleko od završetka. U New Yorku, gdje se pokazalo da samo petina ispitanih ima antitijela, zdravstveni su djelatnici zaključili da 'praćenje, testiranje i traženje kontakata ostaju glavne javnozdravstvene strategije'.

- Koliki god taj prag imuniteta krda bio, još mu se nismo približili, rekao je Ryan iz Svjetske zdravstvene organizacije.

No poznato je da memorija T-stanica ima sposobnost utjecati na ozbiljnost kliničke slike i podložnost budućim infekcijama, a studije T-stanica zabilježile su otprije postojeću reaktivnost na SARS-CoV-2 kod 20 do 50 posto ljudi što daje naslutiti da antitijela nisu potpuna priča.

- Možda smo malo naivni kad koristimo serološka testiranja za utvrđivanje broja ljudi koji su bili izloženi virusu, kazao je imunolog s Instituta Karolinska Marcus Buggert. - Imunitet je više od toga, dodao je.

Ovo istraživanje je moćan podsjetnik da je malo toga u imunologiji posve jasno. Fiziološki odgovori možda imaju manje jasnih distinkcija nego što se to misli: izloženost virusu ne znači nužno i infekciju, infekcija ne znači nužno i bolest, bolest ne znači nužno i proizvodnju antitijela koja se mogu detektirati.

Osim toga, uloge različitih imunoloških sustava u organizmu su međusobno isprepletene i povezane. B-stanice proizvode antitijela, no te B-stanice reguliraju T-stanice, pa dok T-stanice i antitijela oboje sudjeluju u odgovoru na virus, T-stanice to čine baš na inficiranoj stanici, dok antitijela pomažu da do infekcije stanica uopće ne dođe.

Neočakivano uvijanje krivulje

Buggertova domovina Švedska u središtu je debate o imunitetu krda, a švedska opuštena strategija u borbi s virusom izazvala je skepsu. Epidemija u Švedskoj, čini se, doista posustaje, kazao je Buggert u kolovozu. - Sada imamo puno manje novih slučajeva. U Stockholmu, gradu od dva milijuna ljudi, imamo samo 50 ljudi u bolnici. Nešto se moralo dogoditi, kaže Buggert, uzimajući u obzir da se upute o društvenom distanciranju 'baš nisu strogo slijedile'.

Što je to 'nešto', ključno je pitanje i za Sunetru Guptu, epidemiologinju sa Sveučilišta Oxford, koja je razvila način kako izračunati prag imuniteta krda koji uključuje i varijable za otprije postojeću, urođenu otpornost i razinu zaštite.

Njezina grupa kaže da pragovi imuniteta krda mogu biti 'značajno smanjeni ako samo jedan dio populacije nije u mogućnosti dalje širiti virus'.

- Uvriježeno mišljenje je da se u lockdown ušlo kad je epidemijska krivulja bila u porastu, objašnjava Gupta. - Pa kad jednom ukinete lockdown, krivulja bi trebala nastaviti rasti.

No, to se ne događa na mjestima poput New Yorka, Londona i Stockholma. Pitanje je - zašto?

- Ako se radilo o tome da u Londonu bolest nije bila jako rasprostranjena te da je samo 15 posto ljudi bilo u kontaktu s virusom, kako sugeriraju rezultati seroloških testova, ako ukinete lockdown trebali biste odmah vidjeti proporcionalan porast broja novih slučajeva kao što smo vidjeli na nekim drugim mjestima. No to se nije dogodilo i to je činjenica. Pitanje je - zašto?, nastavlja Gupta.

Mnogo je potencijalnih odgovora. Jedan je taj da se ljudi pridržavaju socijalnog distanciranja i tako smanjuju širenje virusa. Druga mogućnost je da je mnogo ljudi imuno zbog T-stanica ili nečeg drugog. - O čemu god da se radi, ako značajan broj ljudi nije podložan zarazi, onda to sve skupa ima smisla, pogotovo uzme li se u obzir koliko je SARS-CoV-2 zarazan, kaže Gupta.

Buggertova studija u Švedskoj, čini se, podržava tu teoriju. Istražujući bliže članove obitelji onih kod kojih je zaraza potvrđena, otkrio je imunološki odgovor T-stanica i kod onih pojedinaca koji su bili serološki negativni ili nisu imali nikakavih simptoma. Dok je oko 60 posto članova obitelji proizvelo antitijela, njih čak 90 posto imalo je odgovor T-stanica. - Mnogi su se ljudi zarazili, a nisu proizveli antitijela, kaže Gupta.

Dublja odluka

Istraživanja T-stanica nisu izazvala veliku pažnju medija, pogotovo u usporedbi s istraživanjem antitijela, koja, čini se, dominiraju u vijestima (Gupta kaže da je to vjerojatno zgog toga što je istraživanje antitijela lakše, brže i jeftinije). Dvije nedavne studije pokazale su da antitijela na SARS-CoV-2 iščezavaju nakon samo dva do tri mjeseca, što je potaknulo i spekulacije o ponovnim zarazama.

No, proučavanje T-stanica pruža drugačiju, optimističniju, interpretaciju. U studiji provedenoj u Singapuru, T-stanice reaktivne na SARS-CoV-2 pronađene su kod onih koji su imali SARS i to čak 17 godina nakon infekcije.

- Naša saznanja naznačuju mogućnost da bi dugotrajne T-stanice generirane nakon infekcije nekim srodnim virusom, možda mogle zaštititi od virusa SARS-CoV-2 ili barem umanjiti ozbiljnost bolesti.

Proučavanje T-stanica može također pomoći rasvijetliti neke misterije vezane uz covid-19, poput one zašto su djeca iznenađujuće pošteđena ove zaraze, zešto različiti ljudi reagiraju različito i zašto mnoga djeca i mladu ljudi uopće nemaju simptoma.

Imunolozi se slažu da bi T-stanice mogle biti ključan faktor u objašnjenju zašto su neka mjesta poput New Yorka, Londona i Stockholma, imale velik val infekcija no ne i val naknadnih infekcija. Možda se radi o tome da razina imuniteta koji pruža zaštitu, no ne može se mjeriti putem seroloških testova, već je rezultat otprije postojećeg i novoformiranog imuniteta, sprečava bujanje epidemije i nove infekcije.

No, imunolozi također upozoravaju da je sve ovo još uvijek na razini spekulacije. Kliničke implikacije otprije postojećih T-stanica još uvijek su otvoreno pitanje. - Ljudi kažu da nemamo dokaza, i u pravu su, kaže Buggert i dodaje da su svi uzorci darivatelja krvi u njegovoj studiji bili anonimni što isključuje mogućnost longitudinalne studije.

Postoji ideja i da su možda odgovori T-stanica predodređeni i predisponirani za neke teže bolesti. - Mislim da ta mogućnost nije baš jako vjerojatna, kaže Sette, no naglašava da tu mogućnost ne treba posve odbaciti. Iskrižana reaktivnost je ili premala i preslaba da bi utjecala na virus, a druga je mogućnost da ipak čini neku razliku zbog čega će netko bolje reagirati na virus.

Weiskopf dodaje: - U ovom trenutku, sve je moguće; mi jednostavno ne znamo. No razlog zbog kojeg smo optimistični je taj što smo u slučaju drugih virusa vidjeli da odgovor T-stanica doista pomaže. Jedan primjer za to je svinjska gripa, tijekom koje su znanstvenici primijetili da ljudi s otprije postojećim T-stanicama imaju blažu kliničku sliku.

Weiskopf i Sette kažu da će se do uvjerljivih dokaza doći kroz pravilno oblikovane studije koje će pratiti velik broj ljudi odabranih prije izlaganja virusu SARS-CoV-2 te uspoređivanjem njihovog kliničkog puta s onima kod kojih je pronađen odgovor T-stanica.

Razumijevanje zaštitne vrijedosti otprije postojeće reaktivnosti T-stanica na SARS-CoV-2, 'identična je situaciji s cjepivima', kaže Antonio Bertoletti, profesor infektivnih bolesti na Duke-NUS medicinskom fakultetu u Singapuru.

- Pomoću cjepiva nastojimo stimulirati proizvodnju antitijela i T-stanica te se nadamo da će nas takav imunitet zaštititi. No potrebna je i klinička studija u tri faze kako bi se provjerio taj efekt.

Presudno obrazloženje

Njemački znanstvenici su došli do istog zaključka te kažu kako njihova otkrića o T-stanicama predstavljaju 'presudno obrazloženje za pokretanje istraživanja na svjetskoj razini' koja bi istražila utjecaj otprije postojeće reaktivnosti na klinički ishod bolesti.

I neke druge vrste znanstvenika ukazuju na isto.

- Na početku pandemije, ključna mantra je bila da trebamo podatke o prisutnosti antitijela kako bismo doznali tko je bio zaražen i koliko je ljudi zaštićeno, kazala su sredinom srpnja dva epidemiologa s Imperial Collegea u Londonu u članku objavljenom u časopisu Science Immunology. - Sad kad znamo više o ovoj infekciji, vrijeme je da priznamo da trebamo istraživati i T-stanice, dodali su.

Teoretski, placebo dio testiranja cjepiva na covid-19 mogao bi biti od koristi tako što bi se usporedili klinički ishodi osoba sa i bez otprije postojećih T-stanica reaktivnih na SARS-CoV-2. No zasad se takva analiza još ne provodi.

Može li, doista, prethodno postojeći imunitet štititi čak i više od cjepiva? Bez kvalitetne studije to jednostavno ne možemo znati, zaključuje British Medical Journal.